Các phong trào và hoạt động của Tổng hội mục đích là: đòi hòa bình, chống sự can thiệp của Mỹ, chống quân sự hóa học đường, đòi thả tù chính trị, ủng hộ chính phủ liên hiệp hòa giải dân tộc, ủng hộ tổng tuyển cử thống nhất đất nước[1].

Phong trào học sinh - sinh viên này từng khiến chế độ Sài Gòn mất ăn mất ngủ[6].

Các hoạt động nổi bật:

• Tháng 8-1964 sinh viên họp ở tổng hội, kéo đến phủ thủ tướng phản đối hiến chương mới của chính phủ Nguyễn Khánh. Khi có báo đăng sai lệch về cuộc gặp này, tổ chức biểu tình rầm rộ từ Trường J.J.Rousseau (tức Trường Chasseloup Laubat, nay là Trường THPT Lê Quý Đôn) kéo đến Bộ thông tin đòi đính chính.
• Năm 1970: phong trào đòi trả tự do cho Huỳnh Tấn Mẫm (chủ tịch hội) và 30 thành viên khác bị chính quyền bắt giữ, được sự ủng hộ của các phong trào sinh viên quốc tế. Đây còn gọi là ‘Vụ mồng 10 tháng 3′, ngày Huỳnh Tấn Mẫm và các sinh viên bị bắt.
• Năm 1970, Đại hội thanh sinh viên thế giới cùng hội thảo với chủ đề "Sinh viên thế giới và Hòa bình Việt Nam" được Tổng hội sinh viên Sài Gòn kết nối tổ chức tại chùa Ấn Quang và Đại học Nông Lâm Súc. Sự kiện diễn ra trong hai ngày 10 và 11-7-1970, thu hút hàng ngàn sinh viên học sinh và các tầng lớp nhân dân, tôn giáo. Chủ tịch Tổng hội sinh viên Hoa Kỳ Charles Palmer dẫn đầu phái đoàn Hoa Kỳ, trong đó có Sam Brown, Ronald Young, những người trước đó từng tổ chức các cuộc biểu tình lớn nhất tại Washington đòi Tổng thống Nixon chấm dứt chiến tranh tại Việt Nam. Tham dự còn có Chủ tịch Tổng hội sinh viên các nước Úc, Hà Lan, New Zealand, các linh mục đại diện Liên tôn thế giới… Đặc biệt là sự có mặt của GS. George Wald (Đại học Harvard, Mỹ) – người đạt giải thưởng Nobel Y khoa về sinh học năm 1967[5].
• Năm 1971 trong phong trào chống bầu cử tổng thống độc diễn của Nguyễn Văn Thiệu.
• Chiến dịch đốt xe Mỹ: tháng 12-1970, nhân sự kiện em học sinh Nguyễn Văn Minh ở Quy Nhơn bị hai lính Mỹ bắn chết ngay trước cổng trường trong trò chơi bắn người uống bia, nối theo những vụ giết hại dân thường như Thảm sát Sơn Mỹ, tổng hội liền phát động phong trào đốt xe Mỹ để bày tỏ sự phẫn uất. Rất nhiều nhóm hành động mang tên Sao băng, Sao chổi, Sao xẹt... đã được lập. Chiếc xe đầu tiên bị đốt để mở đầu chiến dịch ở ngã tư Hồng Thập Tự (Nguyễn Thị Minh Khai bây giờ) - Cường Để.
• Phong trào "Hát cho đồng bào tôi nghe": năm 1965 ra đời Đoàn Văn nghệ sinh viên - học sinh thuộc Tổng hội Sinh viên Sài Gòn, khởi xướng và lãnh đạo phong trào này. Qua các thời kỳ đoàn trưởng gồm: sinh viên y khoa Trương Thìn (1965), Tôn Thất Lập (1969), Trần Xuân Tiến (1973)[8].